پرینت

آپوپتوز

آپوپتوز مسیری از مرگ سلولی است که در آن سلول ها، آنزیم هایی را فعال می کنند که سبب تخریب DNA هسته ای و پروتئین های هسته ای و سیتوپلاسمی خود سلول می شوند. در نهایت قطعات سلول های آپوپتوزی از یکدیگر جدا شده و بر اساس ظاهری که به خود می گیرند، تحت عنوان مرگ سلولی یا آپوپتوز که به معنای افت کردن و یا تقلیل یافتن است، نامیده می شوند. غشا های پلاسمایی سلول های آپوپتوتیک دست نخورده باقی می ماند، اما غشا به گونه ای تغییر می کند که سلول و قطعات آن هدف بیگانه خوار ها قرار می گیرند. سلول مرده و قطعات آن پیش از آنکه محتویات سلولی آن به بیرون نشت پیدا کنند، به سرعت پاکسازی می شوند. بنابراین، مرگ سلولی از طریق آپوپتوز در میزبان واکنش آماسی ایجاد نمی کند. آپوپتوز از این نظر با نکروز متفاوت است، که نکروز با از دست رفتن یکپارچگی غشا هضم آنزیمی سلول، نشت محتویات سلولی، و معمولا با ایجاد یک واکنش آماسی در میزبان، مشخص می شود. با این وجود، آپوپتوز و نکروز گاهی با هم رخ می دهند و آپوپتوز القا شده توسط برخی از محرک های آسیب رسان ممکن است سمت نکروز پیش رود.

علل ایجاد آپوپتوز

آپوپنوز در بسیاری از شرایط طبیعی رخ می دهد و موجب حذف سلول های بالقوه مضر و سلول هایی که سودمندی خود را از دست داده اند، می شود. آپوپتوز به عنوان یک حالت پاتولوژیک، زمانی که آسیب وارده به سلول فراتر از قدرت ترمیم آن باشد، به ویژه هنگامی که DNA با پروتئین های سلول دچار آسیب شوند، رخ می دهد. در این شرایط، سلول هایی که دچار آسیب جیران ناپذیر شده اند، حذف خواهند شد.

آپوپتوز در شرایط فیزیولوژیک

مرگ از طریق آپوپتوز پدیده ای طبیعی است که در آن سلول هایی که دیگر بدان ها نیازی نیست، حذف می شوند و باعث می شود که تعداد انواع مختلف سلول ها در بافت ها ثابت باقی بماند. این پدیده در موقعیت های فیزیولوژیک زیر اهمیت دارد:

  1. تخریب برنامه ریزی شده سلول ها طی شکل گیری رویان. تکامل طبیعی با مرگ برخی سلول ها و ظهور سلول ها و بافت های جدید همراه است. اصطلاح مرگ سلولی برنامه ریزی شده در اصل برای مشخص کردن این نوع مرگ در انواع بخصوصی از سلول ها در زمان هایی معین طی تکامل یک عضو، صرف نظر از مفهوم آن، ابداع شده است، آپوپتوز اصطلاحی کلی برای این طرح از مرگ سلولی است، اما این واژه و مرگ سلولی برنامه ریزی شده اغلب به جای یکدیگر به کار می روند.
  2. سیر قهقرایی بافت های وابسته به هورمون در شرایط کمبود هورمونی، نظیر ریزش سلول های آندومتر طی چرخه قاعدگی و پس رفت پشتان زنان شیرده پس از قطع شیردهی.
  3. از دست رفتن سلول ها در جمعیت سلولی در حال تکثیر نظیر سلول های پوششی کریپت های روده ای، به منظور حفظ تعادل ثابت سلول ها.
  4. حذف سلول هایی که ماموریت مفید خود را به انجام رسانده اند؛ مانند نوتروفیل ها در یک پاسخ آماسی حاد و لنفوسیت ها در انتهای یک پاسخ آماسی حاد و لنفوسیت ها در انتهای یک پاسخ ایمنی. در این شرایط، سلول ها متحمل آپوپتوز می شوند زیرا از پیام های حیاتی لازم، نظیر عوامل رشد محروم می مانند.
  5. حذف لنفوسیت های خود واکنشگر بالقوه مضر، قبل یا بعد از آنکه به طور کامل بالغ شوند، به منظور جلوگیری از واکنش علیه بافت های خود بدن.
  6. مرگ سلولی القا شده توسط لنفوسیت های T سیتوتوکسیک، راهکار ها یدفاعی علیه ویروس ها و تومور هاست که منجر به کشته شدن و حذف سلول های نئوپلاستیک می گردد.

آپوپتوز در شرایط پاتولوژیک

سلول هایی که از لحاظ ژنتیکی تغییر کرده اند، یا دچار آسیب فراتر از قدرت ترمیم سلول شده اند، بدون ایجاد یک واکنش شدید در میزبان، از بین می روند و بدین وسیله وسعت آسیب بافتی را به حداقل می رسانند. مرگ از طریق آپوپتوز، مسئول از دست رفتن سلول ها در انواع مختلفی از حالات پاتولوژیک است:

  1. آسیب DNA: بر اثر پرتوتابی، دارو های سیتوتوکسیک ضد سرطان، دما های خیلی بالا یا خیلی پایین و حتی هایپوکسی، مستقیما و یا از طریق تولید ریشه های آزاد، موجب آسیب DNA می شوند. چنانچه راهکار های ترمیمی سلول، قادر به مقابله با آسیب نباشند، سلول ها راهکار های درونی به راه می اندازند که موجب القای آپوپتوز می گردند. در این شرایط، حذف سلول ممکن است گزینه بهتری نسبت به پذیرش خطر جهش هایی در آسیب دیده باشد که ممکن است به سمت تغییر شکل بدخیمی پیش روند. اگر این محرک های آسیب رسان، خفیف باشند، باعث آپوپتوز و در دوز های بیتشر، منجر به مرگ نکروزی سلول می شوند. القای آپوپتوز در سلول های سرطانی، یک اثر مطلوب عوامل شیمی درمانی است که بسیاری از آنها از طریق آسیب زدن به DNA عمل می کنند.
  2. تجمع پروتئین بد تا خورده. پروتئین هایی که به طور نا مناسب تا خورده اند ممکن است در اثر جهش هایی که در ژن های رمز گذار این پروتئین ها رخ می دهند، یا به علت عوامل خارجی، نظیر آسیب ناشی از رادیکال های آزاد ایجاد می شوند و تجمع بیش از اندازه این پروتئین ها در شبکه آندوپلاسمی، منجر به شرایطی می شود که آن را استرس شبکه آندوپلاسمی می نامند و سرانجام از طریق آپوپتوز، منتهی به مرگ سلول ها می گردد.
  3. آسیب سلولی در برخی عفونت های خاص. به ویژه عفونت های ویروسی که در آنها انهدام سلول های آلوده عمدتا ناشی از مرگ از طریق آپوپتوز است. این مرگ سلولی ممکن است توسط ویروس (مثلا در عفونت های آدنوویروسی و ویروس نقص ایمنی انسان)، یا توسط پاسخ ایمنی میزبان (مثلا در هپاتیت ویروسی)، القا گردد.
  4. آتروفی پاتولوژیک در اعضای پارانشیمی پس از انسداد مجرا، نظیر آنچه در لوزالمعده غده پاروتید و کلیه روی می دهد.

راهکاری های آپوپتوز

آپوپتوز در اثر فعال شدن آنزیم هایی به نام کاسپاز ها۱ (علت اینکه به این اسم نامگذاری شده اند این است که آنها سیستئین پروتئاز هایی هستند که پروتئین ها را پس از ریشه های آسپارتیک می شکنند). فعال شدن کاسپاز ها به تعادلی ظریف میان تولید پروتئین های پیش برنده آپوپتوز۲ و ضد آپوپتوز بستگی دارد. دو مسیر مچزا منجبر به فعال شدن کاسپاز ها می شوند: مسیر میتوکندریایی و مسیر گیرنده مرگ. اگرچه این دو مسیر می توانند با یکدیگر در تعامل باشند، اما عموما هریک تحت شرایط خاصی القا می شوند و مولکول های مختلفی را درگیر می کنند و نقش های مجزایی در فیزیولوژی و بیماری دارند.

مسیر میتوکندریایی (داخلی) آپوپتوز

میتوکندری ها حاوی پروتئین های متعددی هستند که قادرند آپوپتوز را تحریک کنند. این پروتئین ها شامل سیتوکروم c و سایر پروتئین هایی که مهار کننده های درون زاد آپوپتوز را خنثس می کنند، هستند. انتخاب بین بقا و مرگ سلولی توسط نفوذ پذیری غشا میتوکندری تعیین می گردد که نفوذ پذیری عشا میتوکندری خود تحت نظارت مجموع های متشکل از ۲۰ پروتئین می باشد که سر دسته آنها Bcl۲ است. هنگامی که سلول ها از عوامل رشد و سایر پیام های بقا محروم می مانند یا در معرض عوامل آسیب رسان به DNA قرار می گیرند یا مقادیر غیر قابل قبولی از پروتئین های بدتاخورده در آنها تجمع می یابند، شماری از حسگر ها فعال می شوند. این حسگر ها از اعضای خانواده Bcl۲ موسوم به پروتئین های BH3 هستند (زیرا آنها حاوی تنها یک سوم مناطق حفظ شده چندگانه خانواده Bcl۲ هستند). این حسگر ها به نوبه خود دو عضو پیش برنده از آپوپتوز از خانواده Bax و Bak را فعال می کنند. Bax و Bak دیمریزه شده و وارد غشا میتوکندری می شوند و در آنجا مجاری کوچکی را ایجاد می کنند که از طریق آنها سیتوکروم c و سایر پروتئین های میتوکندریایی به درون سیتوزول رها می شوند. این حسگر ها همچنین مولکول های ضد آپوپتوز Bcl۲ و Bcl-xL را مهار می کنند که سبب افزایش نشت پروتئین های میتوکندریایی می گردد. سیتوکروم، به همراه برخی از عوامل کمکی، کاسپاز ۹ را فعال می کند. سایر پروتئین هایی که از میتوکندری ها به بیرون نشت می کنند، فعالیت های آنتاگونیست های کاسپاز را که به عنوان مهار کنندگان فیزیولوژیک آپوپتوز عمل می کنند، متوقف می سازند.

نتیجه خالص این وقایع، فعال شدن آبشار کاسپاز است، که سر انجام منجر به قطعه قطعه شدن هسته می گردد. برعکس، اگر سلول ها در معرض عوامل رشد و سایر پیام های بقا قرار بگیرند، اعضا ضد آپوپتوزی خانواده Bcl۲ که مهم ترین آنها خود Bcl۲ و Bcl-xL هستند، را تولید می کنند. این پروتئین های ضد Bax و Bak عمل می کنند و در نتیجه رها شدن پروتئین های پیش برنده، آپوپتوز میتوکندریایی را محدود می سازند. سلول های محروم از عوامل رشد، نه تنها پروتئین های پیش برنده آپوپتوز Bak و Bax را فعال می کنند، بلکه سطوح Bcl۲ و Bcl-xL نیز در آنها کاهش یافته و تعادل به سمت مرگ پیش خواهد رفت. به نظر می رسد مسیر میتوکندریایی، مسئول آپوپتوز در اغلب حالات باشد.

مسیر گیرنده مرگ (خارجی) آپوپتوز

بسیاری از سلول ها با بارز ساختن مولکول هایی سطحی به نام گیرنده مرگ، آپوپتوز را تحریک می کنند. اغلب این مولکول ها از اعضا خانواده گیرنده عامل نکروز دهنده تومور (۳TNF) هستند، که در نواحی سیتوپلاسمی خود حاوی یک منطقه مرگ۴ می باشند. از آنجا که این منطقه مرگ در کنش واکنش ها با سایر پروتئین های دخیل در مرگ سلولی، میانجیگری می کند، بدین نام خوانده می شود. گیرنده TNF نوع I و Fas (CD95) نمونه های اصلی گیرنده های مرگ هستند. لیگاند Fas (FasL) یک پروتئین غشایی است که عمدتا بر روی لنفوسیت های T فعال بوده بارز می شود. هنگامی که سلول های T، سلول های عرضه کننده Fas را شناسایی می کنند، مولکول های Fas با FasL اتصالاتی متقاطع را تشکیل داده و از طریق منطقه مرگ به پروتئین های تطابقی متصل می شوند. این امر به نوبه خود سبب فراخوانی و فعالسازی کاسپاز ۸ می شود. در بسیاری از انواع سلول ها، کاسپاز ۸ ممکن است یکی از اعضا پیش برنده آپوپتوز از خانواده Bcl۲ به نام BicL را شکسته و فعال نماید و در نتیجه مسیر میتوکندریایی را راه اندازند.

فعال شدن توام هردو مسیر، ضربه ای کشنده به سلول است. پروتئین های سلولی، به ویژه یکی از آنتاگونیست های کاسپاز به نام FLIP، از فعال شدن کاسپاز ها توسط گیرنده های مرگ جلوگیری می کند. جالب توجه است که برخی از ویروس ها، مولکول هایی مشابه FLIP را تولید می نمایند و به نظر می رسد که این فرایند راهکاری است که ویروس ها از آن برای زنده نگه داشتن سلول های آلوده استفاده می کنند. مسیر گیرنده مرگ در حذف لنفوسیت های خود واکنشگر و در از بین بردن سلول های هدف توسط برخی از لنفوسیت های T سیتوتوکسیک دخیل می باشد.

فعال شدن و عملکرد کاسپاز ها

مسیر های میتوکندریایی و گیرنده مرگ، منجر به فعال شدن کاسپاز های آغازگر، به ترتیب کاسپاز ۹ و کاسپاز ۸ می شوند. سپس اشکال فعال این آنزیم ها تولید شده و این ها دسته های دیگری از کاسپاز ها به نام کاسپاز های مجری را شکسته و فعال می کنند. این کاسپاز های فعال شده، مولکول های متعددی را می شکنند که این امر منجر به فعال شدن نوکلئاز هایی که DNA و نوکلئوپروتئین ها را تجزیه می کنند، می شود. کاسپاز ها همچنین اجزای ماده زمینه هسته و اسکلت سلولی را تجزیه می کنند که در نهایت منجر به قطعه قطعه شدن سلول ها می گردد.

پاکسازی سلول های آپوپتوزی

سلول های آپوپتوزی با ایجاد پیام “مرا بخور”، بیگانه خوار ها را به سوی خود جلب می کنند. در سلول های طبیعی، فسفاتیدیل سرین بر روی قسمت داخلی غشا پلاسمایی قرار گرفته است، اما در سلول های آپوپتوزی این فسفولیپید ها به سمت بیرون برجسته شده و در آنجا توسط بیگانه خوار های بافتی شناسایی می شوند که این امر سبب بیگانه خواری سلول های آپوپتوزی می گردد. سلول هایی که از طریق آپوپتوز می میرند، عوامل محلولی را ترشح می کنند که موجب فراخوانی بیگانه خوار ها می شوند. این امر پاکسازی سریع سلول های مرده را پیش از وقوع آسیب غشایی تسهیل می نمایند. برخی از اجسام آپوپتوزی گلیکوپروتئین های چسبنده ای را عرضه می کنند که توسط بیگانه خوار ها شناسایی می شوند و ماکروفاژ ها خود ممکن است پروتئین هایی را تولید کنند که به سلول های آپوپتوزی (و نه سلول های زنده) متصل شده و سلول های مرده را هدف بیگانه خواری قرار می دهند. گیرنده های ماکروفاژی بسیاری نشان داد شده اند که در روند اتصال و بیگانه خواری سلول های آپوپتوزی دخیل می باشند. این روند بیگانه خواری سلول های مرده به قدری کارآمد است که سلول های مرده بدون گذاشتن هیچگونه ردپایی از خود ناپدید می شوند و عملا آماسی به وجود نمی آید.

اگرچه به تفاوت های میان نکروز و آپوپتوز تاکید می شود، اما این شکل از مرگ سلولی ممکن است با یکدیگر روی داده و از نظر راهکار با یکدیگر مرتبط باشند. برای مثال آسیب DNA (همانطور که در آپوپتوز دیده می شود) آنزیمی به نام poly-ADp (ریبوز)، پلیمراز را فعال می کند. این آنزیم منابع سلولی نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید را تخلیه می کند که منجر به کاهش غلظت ATP و سرانجام نکروز می شود. در حقیقت، حتی در موقعیت های شایعی نظیر ایسکمی، معتقدند که مرگ سلولی زودرس را می توان تا حدودی به آپوپتوز نسبت داد و نکروز به دنبال بدتر شدن ایسکمی رخ می دهد.

  1. Caspases ↩︎
  2. Pro-apoptotic proteins ↩︎
  3. Tumor nerosis factor ↩︎
  4. Death domain ↩︎
آیا این مقاله مفید بود؟
1) بله2) خیر